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L’amcenestrant, un dérégulateur sélectif des récepteurs des oestrogènes (SERD) expérimental par voie orale, a permis d’obtenir un taux de réponse objective de 34 % et un taux de bénéfice clinique de 74 % dans le cadre d’une étude de phase I, en association avec le palbociclib.

Le profil global de sécurité de l’amcénestrant en association avec le palbociclib est cohérent avec ce qui a été observé en monothérapie, sans signes d’effets secondaires cardiaques ou oculaires significatifs.

L’étude de phase III (AMEERA-5) associant l’amcénestrant au palbociclib en première intention a débuté en octobre 2020 et le recrutement des patientes progresse favorablement.

Le recrutement des patientes dans l’étude pivot (AMEERA-3) comparant l’amcénestrant à un traitement choisi par le médecin dans le traitement du cancer du sein positif pour les récepteurs des œstrogènes (ER+) est terminé ; ses résultats sont attendus au 2ème semestre de 2021.

Les données de phase I de l’étude AMEERA-1 évaluant l’amcénestrant, un dérégulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes (SERD) expérimental par voie orale, seront présentées au Congrès annuel 2021 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Selon les résultats d’une analyse groupée, l’amcénestrant en association avec le palbociclib a permis d’observer une activité antitumorale encourageante chez des femmes post-ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique positif pour les récepteurs des œstrogènes (ER+) et négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-).

« Ces données cliniques précoces montrent que l’association amcénestrant et palbociclib induit une activité antitumorale encourageante », a déclaré le Dr Sarat Chandarlapaty, Ph.D., Oncologue médical, au Memorial Sloan Kettering Cancer Center. « L’analyse a également démontré l’absence d’événements indésirables cardiaques ou oculaires cliniquement significatifs et un profil global de sécurité conforme à ce qui avait été observé en monothérapie. Observer ce type d’activité chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ER+ est très positif, d’autant plus qu’il existe un besoin évident pour de nouvelles options thérapeutiques. »

Dans le cadre de cette analyse préliminaire des données de l’étude AMEERA-1 en ouvert, l’amcénestrant a été évalué dans des cohortes avec escalade de dose (partie C) à raison de 200 mg (n=9) et 400 mg (n=6) par jour et dans une cohorte d’expansion de dose (partie D ; n=30) à raison d’une dose de 200 mg par jour, en association dans tous les cas avec une dose standard de palbociclib. Les patientes éligibles incluaient des femmes post-ménopausées porteuses d’un cancer du sein métastatique ER+/HER2- au stade avancé ayant déjà reçu un traitement endocrinien pendant au moins six mois ou qui présentaient une résistance au traitement endocrinien adjuvant.

Dans la population groupée exposée à l’amcénestrant à une dose de 200 mg par jour, dont la réponse a pu être évaluée (n=35), le taux de réponse objective s’est établi à 34 % (IC à 90 % : 21,1-49,6), avec des réponses partielles confirmées chez 12 des 35 patientes et un taux de bénéfice clinique de 74 % (IC à 90 % : 59,4-85,9), avec un bénéfice clinique chez 26 des 35 patientes après 24 semaines. Une dose de 200 mg d’amcénestrant par jour en association avec du palbociclib a permis d’observer un profil de sécurité global favorable (n=39), avec des événements indésirables liés à l’amcénestrant comparables à ceux observés en monothérapie. Tous grades d’événements indésirables confondus, des événements indésirables liés à l’amcénestrant ont été observés chez 72 % des patientes et des événements indésirables liés au palbociclib chez 90 % des patientes. Des événements indésirables de grade supérieur ou égal à 3 ont été observé chez respectivement 15 % et 46 % des patientes. Les événements indésirables non hématologiques les plus fréquents liés à l’amcénestrant ont inclus la fatigue (18 %) et les nausées (18 %), tous de grade inférieur ou égal à 2. Aucun signe cardiaque ou oculaire cliniquement significatif n’a été observé.

« L’étude AMEERA-5 de phase III a été conçue sur la base de données cliniques et précliniques prometteuses, dont celles présentées aujourd’hui à l’ASCO. Ces premiers résultats nous permettent de penser que l’amcénestrant a le potentiel de devenir l’un des meilleurs traitements de fond endocrinien de sa classe thérapeutique pour le cancer du sein ER+/HER2- », a déclaré le Dr John Reed, Ph.D., Responsable Monde de la Recherche et Développement de Sanofi. « Il existe un besoin significatif pour davantage d’options thérapeutiques pour le cancer du sein ER+, la forme de cancer du sein la plus fréquente, qui représente environ 75 % de tous les cancers du sein diagnostiqués aujourd’hui. »

L’amcénestrant est un SERD par voie orale qui antagonise et dégrade les récepteurs des œstrogènes (ER) et entraîne ce faisant l’inhibition de leur voie de signalisation. L’amcénestrant fait actuellement l’objet d’essais cliniques et aucun organisme de réglementation n’a encore évalué ses profils de sécurité et d’efficacité.

Programme de développement clinique de l’amcénestrant

Le programme de développement complet de l’amcénestrant a été conçu pour évaluer : 1) son rôle en monothérapie dans le traitement de deuxième ligne ou des lignes suivantes du cancer du sein métastatique ER+/HER2-, 2) son rôle en association avec le palbociclib dans le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique ER+/HER2- et 3) son potentiel dans le traitement du cancer du sein au stade précoce en situation adjuvante. L’essai clinique AMEERA-5 de phase III consacré à l’amcénestrant en association avec le palbociclib, un inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4/6, dans le traitement de première ligne de patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ER+, a été lancé à la fin de l’année dernière.

Le recrutement dans l’étude pivot AMEERA-3 consacrée à l’amcénestrant comparativement à un traitement choisi par le médecin, pour le traitement du cancer du sein ER+ métastatique ou localement avancé est terminé. Les résultats de cette étude pivot devraient être disponibles au 2ème semestre de 2021. À noter qu’un Comité de suivi des données de sécurité vient de conclure une analyse de futilité qui s’est révélée positive.

À propos du cancer du sein métastatique ER+

Le cancer du sein métastatique est un cancer du sein qui s’est propagé en dehors de la glande mammaire à d’autres parties du corps, comme le foie, le cerveau, les os ou les poumons. Il s’agit d’un cancer de stade IV, soit le stade le plus avancé du cancer du sein. Environ deux cancers du sein sur trois sont HR+, ou hormonodépendants, ce qui signifie que la tumeur est alimentée par les œstrogènes ou la progestérone. Les cancers du sein HR+ peuvent être classifiés comme positifs pour les récepteurs des œstrogènes (ER+) ou comme positifs pour les récepteurs de la progestérone (PR+). Le cancer du sein ER+ représente environ 75 % de tous les cas de cancer du sein et il est le cancer du sein le plus fréquemment diagnostiqué aujourd’hui. La survie relative à cinq ans en cas de cancer du sein à distance (c’est-à-dire qui a métastasé) chez la femme s’établit à 28,1 %. Les traitements endocriniens figurent parmi les premiers traitements administrés en cas de cancer du sein métastatique HR+ et sont considérés comme les traitements de référence en première intention. Toutefois, de nouvelles options sont nécessaires car des résistances font fréquemment leur apparition, ce qui limite au fil du temps l’efficacité de ces traitements chez des patientes porteuses d’un cancer métastatique.

À propos de l’essai clinique AMEERA-1

AMEERA-1 est un essai de phase I/II, soit le premier chez l’humain, en ouvert, ayant pour but d’évaluer l’amcénestrant en monothérapie et en association avec des thérapies ciblées chez des femmes post-ménopausées porteuses d’un cancer du sein métastatique ER+/HER2-. Les parties A (escalade de dose) et B (expansion de dose) ont été conçues pour déterminer la dose maximale tolérée d’amcénestrant administrée en monothérapie, tandis que les parties C et D ont évalué l’escalade et l’expansion de dose pour l’amcénestrant en association avec le palbociclib. Les objectifs d’efficacité principaux incluent l’activité antitumorale mesurée par le taux de réponse objective et le taux de bénéfice clinique, selon les critères RECIST v1.1 ; cette étude a également pour but de caractériser le profil global de sécurité de l’amcénestrant en monothérapie et en association avec le palbociclib. Les patientes éligibles incluaient des femmes avec diagnostic histologique d’adénocarcinome du sein ER+/HER2-, localement avancé ou métastatique, ayant reçu un traitement endocrinien pendant au moins six mois, y compris des patientes ayant présenté une récidive précoce pendant leur traitement endocrinien adjuvant, sous réserve que ce traitement ait été initié plus de 24 mois avant ou que la récidive se soit produite moins de 12 mois après la fin d’un traitement endocrinien adjuvant.

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