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Minoryx Therapeutics, société de biotechnologie en phase d’enregistrement spécialisée dans le développement de thérapies pour les troubles orphelins du système nerveux central (SNC), annonce aujourd’hui les résultats intermédiaires à 24 semaines de l’étude NEXUS. Cet essai clinique ouvert d’enregistrement évalue la sécurité et l’efficacité de la leriglitazone, le candidat phare de Minoryx, un nouvel agoniste PPAR gamma sélectif et capable de pénétrer dans le cerveau, pour le traitement de patients pédiatriques présentant une adrénoleucodystrophie cérébrale (cALD), un phénotype d’adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD). Les résultats seront présentés à l’occasion de la réunion annuelle 2023 de l’Académie Américaine de Neurologie1.

Les données intermédiaires à 24 semaines soutiennent l’utilisation de la leriglitazone dans le traitement de patients pédiatriques présentant une cALD progressive, un phénotype neurodégénératif rapide et mortel de l’adrénoleucodystrophie liée à l’X caractérisé par une démyélinisation cérébrale inflammatoire. Après 24 semaines de traitement, l’ensemble des patients évaluables étaient cliniquement stables et présentaient, suite à un examen radiologique, un arrêt de la maladie ou une stabilisation de la croissance des lésions. Ces résultats répondent aux critères prédéfinis pour la poursuite de l’essai. Jusqu’à présent, les changements radiologiques évalués au moyen du score de Loes (LS) étaient similaires à ceux obtenus par les thérapies à base de transplantation de cellules souches hématopoïétiques, ou HSCT (soit ils ne montraient aucun changement, soit une croissance minimale atteignant un plateau à la 24ème semaine), et les niveaux plasmatiques de neurofilaments avaient tendance à se stabiliser, parallèlement aux résultats sur le volume des lésions. La leriglitazone a été bien tolérée par tous les patients. Aucun effet indésirable grave lié au traitement et aucun arrêt du traitement en raison d’effets indésirables n’a été observé. Une évaluation de confirmation de l’arrêt de la maladie sera effectuée après 96 semaines de traitement.

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (ou HSCT) allogénique et la thérapie génique eli-cel approuvée par la FDA sont actuellement les seuls traitements disponible pour les patients pédiatriques souffrant de cALD. Certains patients peuvent toutefois ne pas être éligibles à ces approches thérapeutiques basées sur la transplantation ou ne pas trouver de donneur compatible. Par ailleurs, bien que la HSCT puisse stopper la progression de la maladie, il existe un fort besoin de thérapies moins invasives pouvant être administrées immédiatement à l’identification de la lésion.

« Bien que la transplantation allogénique de cellules souches (HSCT) puisse stopper le développement de la maladie, cette option reste limitée par le manque de donneurs compatibles, son accès limité à un niveau régional, un délai de plusieurs mois entre le diagnostic de la cALD et la première perfusion, les possibles rejets de greffe et des effets secondaires très lourds. Avec l’avènement du dépistage néonatal, ouvrant la voie à des traitements de sauvetages toujours plus précoces, il existe désormais un véritable besoin non satisfait de traitements moins invasifs pouvant être administrés dès le moment où les premières lésions sont identifiées, » déclare Patricia Musolino, Investigateur Principal au niveau mondial de NEXUS. « Notre analyse intermédiaire montre des changements précoces dans l’histoire naturelle de la cALD chez les jeunes garçons traités par la leriglitazone. Les lésions expérimentent une croissance plus lente que celles non traitées et plus proche de celle des lésions de cALD typiquement traitées par une HSCT. Nous avons pu observer des signes de cet effet à la fois par neuroimagerie et via les biomarqueurs sériques. Ces résultats prometteurs devront toutefois être confirmés par le bénéfice clinique de la leriglitazone après 96 semaines. »

« Minoryx est plus que jamais engagée pour fournir des options thérapeutiques aux patients souffrant d’X-ALD, une maladie orpheline dévastatrice présentant un besoin médical majeur et non satisfait, » poursuit Marc Martinell, Directeur Général de Minoryx. « Les données issues de NEXUS viennent compléter les résultats d’ADVANCE, montrent le potentiel de la leriglitazone à réduire la progression des lésions cérébrales chez les patients atteints d’X-ALD et soutiennent de manière générale son utilisation chez les patients atteints de cALD. La leriglitazone pourrait ainsi, à terme, devenir un outil complémentaire très important dans la prise en charge de cette population de patients. »

« Cette annonce sur le potentiel de la leriglitazone à réduire la progression des lésions cérébrales est une étape importante dans le développement de cette thérapie de premier plan. Neuraxpharm se réjouit de poursuivre sa collaboration avec Minoryx dans le cadre du programme clinique de la leriglitazone, dont nous détenons les droits exclusifs en Europe, afin de soulager les patients européens souffrant de cette maladie rare et dévastatrice », conclut le Dr. Jörg-Thomas Dierks, Directeur Général de Neuraxpharm.

L’essai NEXUS a recruté 20 jeunes garçons âgés de 2 à 12 ans, atteints de cALD et qui présentaient des lésions cérébrales avec ou sans marquage au gadolinium. L’analyse intermédiaire à 24 semaines était conçue initialement pour être réalisée lorsqu’un maximum de 13 patients auraient été recrutés et atteindraient la 24ème semaine de traitement. Au moment de l’arrêt de la collecte des données, 16 patients avaient été recrutés ; 11 patients étaient évaluables avec les données de la 24ème semaine, dont 5 présentaient des lésions cérébrales sans marquage au gadolinium (population 1) et 6 présentaient des lésions avec marquage au gadolinium (population 2) ; 2 patients ont dû quitté l’étude prématurément après avoir été admis pour une HSCT allogénique ou autologue alors que certains critères spécifiques au protocole de la HSCT n’aient pas été remplis pour chacun d’entre eux ; et 3 patients n’ont pas encore atteint la 24ème semaine de traitement. Les critères de poursuite de l’essai ont tous été atteints : les 11 patients évaluables ont tous démontré un ralentissement de la croissance des lésions ou un arrêt complet de la maladie (Intervalle de Confiance, ou IC, à 95% : 71,5, 100). La limite de l’IC à 95% était bien supérieure était bien supérieure au seuil pré-spécifié de 10%, impliquant qu’un nombre suffisant de patients répondait aux critères permettant de justifier la poursuite de l’étude. Tous les patients sont restés cliniquement stables (sans incapacité fonctionnelle majeure, ou MFD) et avec un score de fonctionnalité neurologique stable ≤ 1 (NFS). 5 patients ont présenté un arrêt complet de la maladie (45,5%, IC 95% : 16,7 – 76,6%). La croissance des lésions a été déterminée par des rapporteurs indépendants ayant évalué les images IRM et fourni une analyse experte de la croissance des lésions sur la base de la volumétrie et des données publiées sur l’histoire naturelle de la maladie.

La croissance des lésions chez les 11 sujets évaluables à la 24ème semaine a été jugée soit stable, sans croissance, soit inférieure à celle attendue sur la base des données issues de l’histoire naturelle de la maladie. Les concentrations de chaines légères de neurofilaments se sont également stabilisées chez la plupart des patients, sur un modèle similaire au changement de volume des lésions. Les concentrations de métalloprotéinase matricielle-9 ont diminué chez tous les patients. Aucun effet indésirable grave lié au traitement n’a été observé.

La FDA et l’EMA ont attribué le statut de médicament orphelin pour le traitement de la X-ALD à la leriglitazone. La FDA lui a également attribué les désignations « fast track » et « maladie pédiatrique rare » pour le traitement de la X-ALD.

https://www.minoryx.com/